七千余种罕见病仅不到百分之十有药可治
“孤儿药”研发如何破除市场惰性
【深瞳工作室出品】
采写：本报记者 吴纯新 俞慧友
陈 曦
策划：赵英淑 滕继濮
近日，一名游客在海南省三亚市被蛇咬伤后不幸离世。这场意外引发公众对抗蛇毒蛋白血清产能不足问题的关注。
其实相较于抗蛇毒蛋白血清，在全球范围内，有一种药物更加稀缺——罕见病药物。已知的罕见病已超过7000种，患者总数超过3亿，但其中仅有不到10%的疾病拥有获批的治疗药物。在我国，罕见病患者人数已突破2000万，且每年新增患者超20万。
罕见病不仅种类繁多，而且多数患者病情严重、诊断困难。然而，由于患者群体规模小、药物研发成本高昂、市场回报有限，制药企业往往缺乏研发动力。这类药物也因稀缺而被称为“孤儿药”。
面对罕见病患者群体，如何打破市场惰性，破解“孤儿药”的研发与供应困境，已成为全球性挑战。
罕见病药物研发面临困难
6月23日，湖南长沙一处公园草地上，4岁的男孩佳佳在努力追赶小伙伴们的步伐。
“比起患病初期的笨拙，他现在已经跑得相对轻快了。”佳佳妈妈屈晓燕对科技日报记者说。
佳佳1岁时被确诊杜氏肌营养不良症。这是一种因抗肌肉萎缩蛋白缺失而导致的遗传性疾病。我国目前还没有治疗该疾病的特效药，只能依赖波尼松等激素药物延缓病情。
“2023年，国外出了一种迷你蛋白，药效不错，但一次性用药花费高达320万美元。”屈晓燕说，国外这几年还研发出几款“跳跃药”，对孩子治疗都有帮助，可价格都很昂贵。
“天价”药费，是因为国内罕见病药物研发和上市进程缓慢、药物种类较少，患者不得不依赖高价进口药物。
创新药研发是一场耗资巨大、旷日持久的拉锯战。通常，一款新药从立项到上市需要投入超10亿美元，历经10—15年的漫长周期，跨越药物发现、临床前研究、临床试验及获批上市四个阶段。
创新药研发面临重重困境，而研发罕见病药物的难度更大。长期以来，国内药企对“孤儿药”研发积极性普遍不高，这背后有多重原因。
“基础研究能力相对薄弱，国内针对部分致病新基因和机制的原创性研究仍较少，新靶点发现不足，导致早期研发门槛较高。”湖北省罕见病医学中心主任、华中科技大学同济医学院教授罗小平说。
亟待完善的患者注册登记体系，也制约着罕见病的深入研究。罕见病患者数量稀少、分布广泛，长期以来缺乏全国性、多中心协同运作的系统化注册登记平台。这不利于临床研究样本的组织，也难以形成自然史数据的全面积累。
8年前，南开大学化学学院教授、天津尚德药缘科技股份有限公司创始人陈悦曾带领团队研发脑胶质瘤药物。然而，他们目前考虑暂停国内临床研究，将国内开发重点转移到小细胞肺癌脑转移瘤药物。原因就是肺癌患者基数大，临床试验招募更快，新药上市更快。这也有利于应对资本寒冬，满足投资人偏好。
不仅是中国，全球“孤儿药”研发都面临类似的困难。
在罗小平看来，企业在投入方面的谨慎很好理解，因为“孤儿药”研发成本高、周期长、商业回报不确定。加之我国罕见病研究起步较晚，其药物研发、引进、生产、销售等环节，都缺乏足够支持。
“我们也得兼顾满足投资人的期望。”陈悦告诉记者，“国外患者较少，但相关药物上市后的销售价格通常是普通药物的数倍以上，因此企业对于在海外研发针对罕见病的新药，意愿要高得多。”
创新药与仿制药双轨并举
罕见病发病机制复杂多样，普通药物很难发挥作用。基于对疾病发病机制的深入研究，创新药可较高效发挥作用。因此，每一款原研“孤儿药”的上市，都为一个深陷困境的罕见病患者群体燃起了希望之灯。
6月14日，记者走进武汉纽福斯生物科技有限公司实验室，仪器设备在高速运转，研发人员正专注于药品的生产监测。
“我们自主研发的首款1类创新药纽惟佳，在国内即将完成三期临床试验，预计今年获批上市。”公司创始人李斌告诉记者，从发起临床试验到现在，他们已走过14个寒暑。纽惟佳是一款治疗眼部罕见疾病——ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变的药物。这种疾病多发于14—21岁的男孩，患者表现为双目视力受损至失明，目前临床上尚无有效疗法或治愈手段。
面对国内较长的审批周期，一些创新药企选择“先外后内”的全球化开发路径：布局全球多中心临床，先获得美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）批准的罕见病资格和优先审评券资格证，在海外上市，再引进国内补充临床数据，加快在国内的上市进程。
就在2024年底，武汉光谷中源药业的VUM02注射液获得美国FDA“孤儿药”资格认定，这是一种用于治疗急性移植物抗宿主病的药物。值得一提的是，渐冻症抗争者蔡磊与中美瑞康携手推进的第二款小核酸药物，也获得美国FDA授予的“孤儿药”资格。
创新药研发成本高、周期长，怎样才能进一步打破患者“无药可用”的僵局？如果说创新药是主动“开辟航道”，那么仿制药就是“借船出海”。
难治性癫痫作为一种罕见病，困扰着全国约6万名患者。此前，其“救命药”氯巴占一直依赖限量进口，价格居高不下。2024年底，宜昌人福药业公司生产的首个国产氯巴占成功进入国家医保药品目录。这种仿制药每片的价格仅为2.11元。
仿制药的生产提高了药物的可及性，其通过模仿原研药的化学结构和药理作用，能够以较低的成本生产，从而显著降低患者的治疗费用。
“虽是仿制药，但在技术上也有不小突破。”宜昌人福药业公司总工程师李莉娥说，仿制药并非简单的复制，也需要在生产工艺、质量控制等方面进行创新。综合考虑成本、环保等因素，研发团队自主设计了全新的合成路线，杜绝了生产过程中的危险工艺。研发团队对原料药合成中产生的杂质进行全面研究，充分保障产品安全性，使其产品在质量和疗效方面均能达到国际原研水平。
“科普同样是推动‘孤儿药’研发的关键力量。”湖南省蔻德罕见病关爱中心原总监戴俊武说，“罕见病医生比罕见病人更罕见。”这背后是医生对罕见病的关注度和了解程度仍有待提升。让更多医生有意识地了解罕见病，不仅可以缩短罕见病的诊断时间，降低误诊率，还有助于发现更多罕见病样本，为后续“孤儿药”的研发提供有力支持。
出台支持政策提升研发动力
随着我国罕见病患者数量不断增多，各方对于相关药物的需求愈发急切。而这些患者中，儿童占比达到一半。
据统计，2018年至2022年，我国累计批准了43种罕见病治疗药物，涵盖23种罕见病；2023年，国家药监局批准了45个罕见病用药品种，其中18个具有儿童适应证。
记者了解到，我国目前政策支持力度持续增强，尤其在儿童罕见病药物可及性方面已有一定突破。
虽然国内“孤儿药”的研发在品种覆盖面、技术路径和上市效率等方面均有所提升，但相比于发达国家仍有差距。近年来，国家药监局已出台多项优先审评政策，但“孤儿药”的审批机制、超说明书用药规范等还需进一步完善。“比如，审批路径仍有优化空间。”罗小平说。
陈悦介绍，国外为“孤儿药”设有特殊的政策“工具箱”，可有效提升企业研发动力。
记者了解到，过去数十年，美国FDA通过“孤儿药”认定、快速通道、加速审批、优先审评和突破性疗法等五种特殊认定和审评途径，显著缩短了治疗严重疾病和罕见病新药的研发与审批周期，加快了对严重疾病的药物研发，给患者更快地带来临床获益。
欧盟则通过“市场独占权”实现正向激励。市场独占，通常被认为是“孤儿药”研发最重要的激励因素，旨在平衡新药创新和仿制药之间的关系。在欧盟地区，满足条件的药品可以获得10年的市场独占权。如果相关产品满足儿童药的开发标准，还可以在10年的基础上再延长2年，以此保障研发企业的创新收益。
“我们可以建立多方共付机制和‘医保+商保+慈善’分层支付模式，同时优化审批流程和市场独占期。”中南大学湘雅三医院神经内科主任张如旭说，希望由政府牵头搭建“罕见病创新联盟”，联合药企、高校和患者组织共建研发平台。同时，希望政府为罕见病药物研发企业提供税收减免政策。
“改善‘孤儿药’研发困境，需要多部门协同发力，出台系统性支持政策。”罗小平建议，加强基础研究与转化平台建设，加大对罕见病致病基因、分子机制、疾病模型等原创性研究的投入，推动产学研协同创新，鼓励跨学科交叉合作；优化审批与准入机制，借鉴美国、欧盟的立法经验，完善“孤儿药”专属审评审批绿色通道，探索适度的市场独占期、税收优惠和医保保障等激励政策。
罗小平还强调，应推动人工智能与前沿技术应用，借助深度学习模型挖掘非编码区的致病变异，提高遗传诊断率，在为“孤儿药”研发提供新靶点的同时，提升人群匹配精准度。
“每个人都有可能是某些隐性遗传病的携带者。”中信湘雅遗传中心主任谭跃球说，对于高度怀疑患有遗传性罕见病的人群，应进行遗传学检测，明确病因，并在此基础上指导治疗和生殖干预，这将显著降低家庭中罕见病患儿的再发风险。
目前，我国已发布罕见病立法相关研究报告。对此，罗小平呼吁，尽快推动罕见病专属立法的出台，统筹科研、审批、医保、用药指导等多层面工作，让罕见病患者早日迎来曙光。
